Solange es nur einfache Zeichenersetzungen sind, dann finde ich Faktor 7-8 in der Geschwindigkeit schon beachtens- und überlegenswert (getestet auf Perl 5.10.0). Wenn man was anderes als einfache Zeichenersetzungen machen will, dann ist tr/// ganz klar nicht das Mittel der Wahl.

"Beliebig viele dieser Zeichen" sollte doch durch den beschriebenen Modifier /s abgedeckt sein, oder wie?

Allerdings ist der Punkt auch oftmals, was spürt der Nutzer am Ende wirklich davon.
Wenn nur 50 "normale" Dateinamen zu verarbeiten sind, dann denke ich, wird der Geschwindigkeitsgewinn durch tr/// für den Benutzer nicht wirklich spürbar sein...